| LA PROTEINA ASOCIADA A MIRCROTUBULOS, TAU, PARTICIPA NORMALMENTE EN EL DESARROLLO NEURONAL Y ES CRITICA PARA DEFINIR LA POLARIDAD DE LAS NEURONAS. ALTERACIONES PATOLOGICAS DE ESTA PROTEINA PUEDEN LLEVAR A LA FORMACION DE ESTRUCTURAS ANOMALAS COMO SON LOS OVILLOS NUROFIBRILARES, LOS CUALES ESTAN ASOCIADOS A ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS COMO ES EL CASO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA). UNA DE LAS REGULACIONES POSTRADUCCIONALES DE TAU OCURRE A NIVEL DE SU FOSFORILACION EN DOS TIPOS DE RESIDUOS. EL PRIMER TIPO Y AMPLIAMENTE DESCRITO ES LA FOSFORILACION EN RESIDUOS SER/THR, LLEVADA A CABO POR VARIAS QUINASAS IMPLICADAS EN DIVERSAS VIAS DE TRANSDUCCION DE SEÑALES. ENTRE ELLAS ESTAN CDK5 Y GSK3BETA, AMBAS RELEVANTES DURANTE EL DESARROLLO NEURONAL Y CUYAS DESREGULACIONES SON UN ELEMENTO SUBSTANCIAL EN LA EA. EL OTRO TIPO DE FOSFORILACION QUE HA SIDO RECIENTEMENTE DESCRITO OCURRE EN RESIDUOS TYR, PROMOVIDO POR PROTEINAS TYR QUINASAS, ENTRE LAS CUALES SE ENCUENTRAN MIEMBROS DE LA FAMILIA SRC COMO ES LA PROTEINA FYN QUE ESTA PRESENTE EN CEREBRO Y SISTEMA INMUNOLOGICO. CABE SEÑALAR QUE ESTA ENZIMA SE ENCONTRO SOBREACTIVADA EN LA EA. ENTRE LAS CINCO TYR QUE POSEE LA ESTRUCTURA DE TAU, FYN FOSFORILA SOLO A TYR18. FYN SE LOCALIZA PREFERENTEMENTE EN LAS BALSA LIPIDICAS, MICRIDOMINIOS DE MEMBRANA PLASMATICA COMPUESTOS POR COLESTEROL Y ESFINGOLIPIDOS QUE PARTICIPAN EN SISTEMAS DE TRANSDUCCION DE SEÑALES. LA PROTEINA TAU TAMBIEN ESTA PRESENTE EN ESTOS MICRODOMINIOS, SIENDO CAPAZ DE UNIRSE A FYN A TRAVES DEL DOMINIO SH3 DE ESTA QUINASA. EN ESTA TESIS DOCTORAL SE ANALIZARON LOS CAMBIOS A NIVEL DE LA FOSFORILACION DE TAU, PRODUCIDOS COMO RESPUESTA A TRATAMIENTOS CON EL PEPTIDO AMILOIDE ABETA25-35. SE OBSERVO TAMBIEN QUE TAU SE ASOCIA A LAS BALSAS LIPIDICAS INDEPENDIENTEMENTE DE SU UNION CON FYN E INDEPENDIENTE DE LA FOSFORILACION EN TYR18 INDUCIDA POR ESTA QUINASA. SE ANALIZO LA DISTRIBUCION DIFERENCIAL EN LAS BALSAS LIPIDICAS DE LAS VARIANTES DE TAU FOSFORILADA EN TYR18, THR231 Y SER306/404. SE OBSERVO QUE ESTAS SE REORGANIZAN EN RESPUESTA AL PEPTIDO AMILOIDE ABETA25-35. LAS FOSFORILACIONES EN TYR18 Y EN THR231 AUMENTARON EN LAS "BALSAS LIPIDICAS" A LOS 2 MIN DE TRATAMIENTO, MIENTRAS QUE LA FOSFORILACION EN SER396/404 SOLO FUE DETECTABLE EN LAS "BALSAS LIPIDICAS" LUEGO DE 10 MIN. INTERESANTEMENTE, EL COMPLEJO CDK5/P35 FUE DETECTADO EN LAS "BALSAS LIPIDICAS" SEMEJANDO LA DISTRIBUCION TEMPORAL Y SUBCELULAR DE TAU FOFORILADA EN SER396/404. LO QUE INDICA UNA POSIBLE RELACION ENTRE EL COMPLEJO CDK5/P35 Y ESA VARIANTE DE TAU A NIVEL DE LAS "BALSAS LIPIDICAS". AL INHIBIR CDK5 CON ROSCOVITINA, OBSERVAMOS QUE TANTO EL COMPLEJO CDK5/P35 COMO LA FOSFORILACION DE TAU EN SER396/404 FUERON INDETECTABLES EN LAS "BALSAS LIPIDICAS", REVIRTIENDO EL EFECTO PRODUCIDO A LOS 10 MIN POR EL PEPTIDO AMILOIDE. ESTOS RESULTADOS SUGIEREN UNA NUEVA SEÑALIZACION CELULAR EN RESPUESTA AL PEPTIDO AMILOIDE ABETA25-35, DONDE SE OBSERVARON CAMBIOS EN EL PATRON DE FOSFORILACION DE LA TAU ASOCIADA A "BALSAS LIPIDICAS". ESTE EVENTO PODRIA DEBERSE A LA INTERACCION DE TAU CON LAS QUINASAS RESPONSABLES EN LAS "BALSAS LIPIDICAS". |