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RESUMEN
Muchas enfermedades que afectan al ser humano y animales hoy en día son tratados con antibióticos para intentar erradicar el patógeno causal. Sin embargo, cuando este procedimiento se masifica surgen una serie de inconvenientes como son: la aparición de cepas resistentes difíciles de controlar, la toxicidad inherente al uso amplio de antibióticos en animales de crianza y los residuos presentes en los alimentos derivados de éstos, la falta de cumplimiento de los pacientes en los tratamientos, etc. Un enfoque alternativo que además tiene un carácter preventivo y para el cual es posible masificar su aplicación es la vacunación. Actualmente esta tomando importancia el desarrollo de vacunas orales vivas que consisten en bacterias atenuadas que estimulan el sistema inmune para generar respuestas protectoras pero que no sobreviven en el hospedero por mucho tiempo, lo que reduce el riesgo de infección persistente durante el proceso de inmunización. Uno de los vectores más estudiados a la fecha son diferentes mutantes atenuados de Salmonella. Bajo este concepto inicialmente se desarrolló una vacuna de uso humano para la fiebre tifoidea. Esta vacuna se aplicó en algunos países que tenían fiebre tifoidea como serio problema de salud pública con resultados contrastantes: por ejemplo, en Chile tuvo una eficacia moderada y en Egipto fue exitosa. Por otro lado, las vacunas tradicionales consisten en antígenos purificados, libres de componentes tóxicos o pirogénicos y de aplicación subcutánea o intramuscular, lo que les confiere un carácter agresivo en su aplicación. Con el conocimiento y metodologías de la genética actual-el genoma completo de las bacterias S. typhi y S. typhimurium está descifrado- es relativamente fácil el diseño específico de mutantes que pueden atenuar la virulencia de patógenos para usarlos como vacunas orales. El uso de estos mutantes atenuados tiene aplicaciones como vacunas múltiples ya que se pueden incorporar genes heterólogos que corresponden a antígenos protectores de diversas enfermedades. Por otro lado, la producción microbiana en gran escala no es un proceso de alto costo ya que no requiere instalaciones costosas y procesos de purificación elaborados. Resulta particularmente atractivo el uso de este tipo de vacunas en animales como una alternativa menos contaminante que el uso de antibióticos, ya que la vacuna, por su virulencia atenuada, desaparece del hospedero en unas pocas semanas.
-El presente proyecto propone el desarrollo y evaluación de cepas atenuadas diferentes de las ya existentes y patentadas en el mundo. Las vacunas existentes tienen mutaciones en el metabolismo de aminoácidos aromáticos, síntesis de LPS y síntesis de cAMP y presentan ciertas limitaciones. Por otro lado, la construcción de nuestras propias cepas atenuadas nos permite obtener otras cepas vacunas además de las Salmonellas
-Se propone utilizar cepas atenuadas de S. typhi y S. typhimurium para vacunas orales de uso humano. Para la construcción de estas vacunas se requiere la expresión de genes heterólogos correspondientes a antígenos protectores contra infecciones determinadas ensamblados en la superficie de la Salmonella atenuada. De este modo, la Salmonella atenuada es solo un vector portador de los antígenos inmunizantes que son presentados al sistema inmune del vacunado para su protección. Se escogió como agentes infecciosos a combatir a las bacterias H. pylori (que causa ulceras y cáncer gástrico) y N. meningitidis (meningitis meningocócica). En ambos casos se debe diseñar una vacuna regional porque ambas bacterias tienen mecanismos genéticos que dan origen a una gran variedad de cepas. Ciertas vacunas contra meningitis fabricadas con antígenos de cepas regionales no son efectivas en otros países.
Con respecto al impacto económico-social, en el caso particular de las vacunas humanas, el mercado chileno puede ser restringido pero en el caso de una vacuna contra ulcera gastroduodenal y cáncer gástrico el número de usuarios puede ser muy amplio considerando que más de la mitad de la población está infectada y la vacuna contra úlceras no solo puede ser preventiva sino también terapéutica. Por otro lado, a pesar que solo un 10% de los infectados con H. pylori desarrolla las formas graves de la enfermedad (incluyendo el cáncer) prevenir el desarrollo de las úlceras y el cáncer gástrico significaría un ahorro importante en el sector salud, considerando que Chile esta a la cabeza en la incidencia mundial de cáncer gástrico.
En relación al impacto científico tecnológico, -las ideas planteadas son innovadoras (con la excepción de Vivotif no hay vacunas atenuadas de uso humano en el mercado); -el proyecto implica la participación numerosa de investigadores jóvenes y estudiantes de doctorado, lo cual tiene impacto en una de las necesidades urgentes del país en el área científico-tecnológica, que es formación de recursos humanos.
Finalmente como parámetros de éxito del proyecto esta el apoyo institucional, en la U. Católica están uno de los pocos grupos en Chile trabajando en tecnologías de DNA recombinante para el desarrollo de nuevas vacunas y además, la experiencia e infraestructura y tradición de años del ISP como institución productora de vacunas en Chile, y la experiencia de Laboratorios Chile en la distribución y comercialización de las mismas. |