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RESUMEN
Durante la década del '80 los anticuerpos monoclonales (Acm) crearon la expectativa de revolucionar el tratamiento de muchas enfermedades debido a su especificidad y homogeneidad. Sin embargo, en los pacientes tratados con éstos, se indujo una respuesta contra los anticuerpos de ratón denominada respuesta HAMA, caracterizada por múltiples efectos deletéreos. Mediante ingeniería genética, los Acm murinos han sido modificados a moléculas con mayor proporción de proteína humana, aumentando enormemente su eficacia. Hoy se dispone de anticuerpos modificados (AMM) quiméricos, humanizados y completamente humanos, hallándose varios de ellos disponibles comercialmente, con aplicaciones en el tratamiento del cáncer, rechazo de transplante renal, tratamiento de cardiopatía coronaria y prevención de enfermedades infecciosas, entre otras.
El factor de necrosis tumoral (TNF), ha demostrado participar en la patogénesis de varias enfermedades autoinmunes. En artritis reumatoide (AR), la terapia antagonista de TNF mediante los AMM Infliximab y Adalimumab, ha arrojado excelentes resultados, disminuyendo signos y síntomas y la progresión del daño, pero sin exhibir los efectos adversos de metotrexato, droga estándar en su tratamiento. Aun cuando Infliximab constituye uno de los AMM que registra las mayores ventas anuales en U.S.A (US$ 370 millones año 2000), lo elevado de su precio (US$10.000/año/paciente), hace inviable su uso en países en vías de desarrollo. Este hecho, no obedecería a grandes costos de desarrollo ni de producción, ya que para un AMM, éste se estima 10 veces inferior al de un fármaco convencional. Por otra parte, el tétanos, enfermedad causada por Clostridium tetani, requiere para su tratamiento de inmunoglobulinas anti-toxina tetánica, obtenidas de suero humano, constituyendo una fuente de riesgo de eventuales patógenos, además de un problema ético al usar sangre humana para su producción.
Bajo este escenario, este proyecto propone como hipótesis que: La estandarización de la tecnología de modificación de Acm murinos, a través de la metodología de DNA recombinante, permite producir en nuestro país, Acm quiméricos anti-TNF humano (AcmQ-TNF) y anti-fragmento C de la toxina tetánica (AcmQ-TT) para ser utilizados en el tratamiento de la artritis reumatoide y la infección por Clostridium tetani, respectivamente.
Al término de este proyecto se espera haber implementado la tecnología de modificación y producción de AMM, aplicable al desarrollo de otras moléculas de importancia económica y social, y haber generado dos productos biotecnológicos a nivel pre-competitivo (AcmQ-TNF y AcmQ-TT), de alta eficacia y seguridad, a precios más bajos que los actuales. Como sub-productos biotecnológicos, este proyecto generará TNF humano y fragmento C de toxina tetánica recombinantes, además, se generarán productos intermedios patentables (vectores de DNA con genes constantes de las cadenas pesadas y livianas de inmunoglobulinas humanas, con sitios de clonamiento para genes variables murinos), que permitirán quimerizar o humanizar otros Acm.
El desarrollo de AcmQ-TNF, hará asequible un tratamiento de última generación, a un porcentaje de nuestra población con AR, contribuyendo a disminuir el elevado impacto económico de la enfermedad, especialmente debido a los niveles de discapacidad que desarrollan los aproximadamente 74.000 enfermos en Chile. El desarrollo de AcmQ-TT, permitirá disponer de un tratamiento seguro y eficiente para proteger a aquellos pacientes expuestos a los efectos deletéreos provocados por la toxina tetánica.
Se proyecta poner el fármaco AcmQ-TNF en el mercado en el año 7 de iniciado el proyecto, a un precio de venta 90% menor que los competidores importados. Se espera un mercado potencial de 14% de la población enferma, y una participación de un 60%, equivalente a aproximadamente 4.300 pacientes/año, para una producción en régimen al quinto año de comercialización. Se prevé generar un beneficio social equivalente a US$ 73 millones, en un horizonte de 15 años. Estas proyecciones poseen un potencial aún mayor si se toma en cuenta el contexto internacional, ya que los productos basados en AMM, debido a su estabilidad biológica, son de fácil exportación.
La factibilidad de ejecución de este proyecto es avalada por la experiencia y trabajo adelantado de los grupos que lo proponen. Así: i) Se dispone de 4 hibridomas productores de Acm anti-TNF. ii) Se ha contribuido a demostrar la participación de TNF en la patogénesis de la AR. iii) Se ha ejecutado ensayos clínicos con Infliximab y Adalimumab en pacientes con AR y, iv) Se ha clonado el gen de la toxina tetánica. Además, se dispone de la colaboración del connotado experto estadounidense, Dr. James W. Larrick. Finalmente, este proyecto beneficiará a las instituciones que lo proponen, en los ámbitos de transferencia de tecnologías innovadoras y el desarrollo de líneas de investigación en áreas de aplicación clínica. También cuenta con la participación comprometida de la empresa farmacéutica nacional Bestpharma S.A. |