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\\\"El Boldo, es un árbol originario que presenta una distribución endémica en Chile. Ha sido utilizado desde antaño en la medicina popular por sus propiedades nutracéuticas. Este re�curso es sub-aprovechado, ya que actualmente no se procesa en el país y se exporta como materia prima (1.500 toneladas entre hojas y corteza por año), a otros países donde se extraen productos naturales que se venden con mayor valor agregado. Se han identificado compuestos naturales aporfínicos derivados del Boldo con actividad anti-inflamatoria, como boldina, laurotetanina y glaucina. Hasta ahora, se suponía que las propiedades anti-inflamatorias de estos compuestos del Boldo dependían de su poder antioxidante. Datos de los científicos de la PUC participantes en este proyecto, indican que la boldina funciona, además, como inhibidor selec-tivo de hemicanales, estructuras cilíndricas formadas por oligomerización de 6 subunidades proteicas llamadas conexinas alrededor de un poro central y que se encuentran en la membrana plasmática de la mayor parte de las células de mamíferos. Los hemicanales se encuentran mayoritariamente cerrados en condiciones fisiológicas, pero que se abren (aumentan su activi�dad) durante la respuesta inflamatoria. Los tratamientos anti-inflamatorios disponibles previenen o reducen la respuesta inflamatoria con una eficiencia parcial y causan diversos efectos adversos. Hemos descubierto que deri�vados del boldo que inhiben los hemicanales, aumentan la supervivencia de células y animales expuestos a condiciones in-flamatorias como la diabetes. Este descubrimiento revela un nuevo objetivo terapéutico en patologías asociadas a una respuesta inflama�toria aumentada, basado en la inhibición selectiva de los hemi�canales, que de acuerdo a nuestros resultados tiene potencial para mejorar signi�ficativa�mente la cali�dad de vida y reducir la mortalidad asociada a patologías de alta prevalencia. En una primera etapa del proyecto, se establecerán métodos de aislamiento y producción de moléculas naturales derivadas del Boldo, bloquea-doras de hemicanales y con potente efecto antiinflamatorio. A partir de estas moléculas se generarán productos nutraceúticos de muy baja toxicidad en diversas formulaciones farmacéuticas estables y efecti-vas que puedan ser utili�zadas en clínica y serán comercializadas a nivel nacional.
La segunda etapa del proyecto contempla la generación de derivados sintéticos de las aporfinas del Bol-do, con efecto bloqueador de hemicanales y poder anti-inflamatorio. Los compuestos anti-inflamatorios generados en este proyecto tendrán ventajas respecto a otras terapias disponibles ya que actúan por una vía diferente a las conocidas, serán de bajo costo, no contarán con las desventajas médicas de los anti-inflamatorios en uso y serán de producción nacional. Adicionalmente y cuando sea requerido, estos compuestos podrán ser utilizados en conjunto con otros antiinflamatorios disponibles para lograr una respuesta clínica más efectiva. Los anti-inflamatorios derivados del Boldo podrían, además, ser utilizados en la prevención primaria del deterioro orgánico y las exacerbaciones agudas asociadas a pa�tologías crónicas. Con el fin de delimitar nuestra investigacion, durante el desarrollo del presente proyecto las aplicaciones serán focaliza�das a patologías humanas agudas y crónicas de alta pre�valencia e impacto sanitario.
Además, se propone desarrollar un método simple y rápido, basado en la actividad de los hemicanales, para caracterizar y monitorear el estado inflamatorio, lo que facilitará el diseño de terapias racionales para atenuar o reducir los efectos nocivos de una res�puesta inflamatoria.
Este proyecto propone:
1) Desarrollar nuevos métodos de aislamiento de derivados aporfínicos naturales del boldo y generar nuevas formulaciones farmacéuticas de estos productos, compatibles con su uso en humanos. El proyec-to permitirá generar en Chile una industria capaz de procesar el Boldo, lo que redu�cirá sustancialmente la pérdida económica actual derivada de la ex�portación del producto crudo respecto al producto elaborado. La demos�tración científica del mecanismo de acción de estos compuestos, su capacidad de modular los procesos inflamatorios y su certificación para el uso en huma�nos aumentará el valor de mercado del Bol-do y constituirá un avance en I+D en el país.
2) Generar nuevos derivados sintéticos, con propiedades anti-inflamatorias usando meto�dologías paten-tadas en el país y en el extranjero, que permitan su obtención a nivel industrial. Se realizarán modifica-ciones químicas bus�cando un producto más estable, con mayor acción anti-inflamatoria y especificidad en su mecanismo de bloqueo de hemicanales, sin efectos adversos. Durante el proyecto se realizarán estu-dios preclínicos de tales compuestos. Como beneficio adicional, el desarrollo de un método de síntesis y purificación de derivados aporfínicos sintéticos con proyección a nivel in�dustrial permitirá proteger al Bol-do como recurso natural, preservando el comercio de los derivados sintéticos.
3) Diseñar un método de diagnóstico novedoso y original del compromiso inflamatorio, basado en la de-terminación de los cambios de actividad de los hemi�canales, para el diagnóstico y control de la evolución de pacientes que padecen enfer�medades inflamato�rias agudas o crónicas. El desarrollo de este método permitirá la elaboración de un producto simple que podrá ser utilizado ambulatoriamente para la evalua-ción del grado de compromiso inflamatorio y monitoreo de la respuesta terapéutica. El producto permitirá además seleccionar a los pacientes se beneficiarán más con el uso de esta nueva alternativa anti-inflamatoria basada en el bloqueo selectivo de hemicanales derivados del Boldo.
4) Identificar el mecanismo de acción de los bloqueadores de hemicanales a nivel molecular y celular, con miras a establecer científicamente las ventajas de esta estrategia antinflamatoria en distintas patologías. La comprensión de los mecanismos íntimos de acción de los compuestos generados, permitirán respal-dar científicamente su uso, establecer las mejores condiciones para su utilización terapéutica y conse-cuentemente mejorar la calidad y potencial comercial de los productos.
Los beneficiarios de los productos desarrollados en el proyecto serán todos los enfermos que padecen enfermedades asociadas a estados inflamatorios agudos o crónicos y especialmente aquellos con niveles elevados de actividad de hemicanales. Poten�cialmente, los productos desarrollados en el proyecto permi-tirán reducir los costos asociados a las complicaciones y deterioro orgánico, mejorar la calidad de vida y aumentar la supervivencia de numerosos pacientes que sufren patologías de gran impacto sanitario-económico-social asociadas a la respuesta inflamatoria, ya sea ésta de tipo agudo, infeccioso como en el shock endotóxico o traumáticas, como en quemaduras, o de tipo cróni�co, como en la diabetes mellitus tipo II, hipertensión arterial; insuficiencia renal, artritis reumatoide, asma y bronqui�tis crónica. Restrin-giendo las enfermedades a las que presentan mayor prevalencia, se estima que el mercado total es aproximadamente de 2,5 mil millones de personas, cálculo basado en extrapolación de la prevalencia de las enfermedades de interés en los sistemas de registro del instituto de salud del gobierno de E.U.A. (N.I.H.) y una población mundial de 6,6 mil millones de habitantes. También serán usuarios potenciales los servicios de salud chilenos y extranjeros que requieran de los test diagnósticos y los preparados far-macológicos.
La Pontificia Universidad Católica de Chile (Facultad de Ciencias Biológicas), junto a las empresas H�rting y Laboratorio Pasteur formará un equipo multidisciplinario encargado de tomar las decisiones estratégicas, comerciales y productivas que maximicen la rentabilidad del negocio tecnológico y futuro impacto social en Chile derivado de la nueva droga. Las preparaciones farmacológicas de los bloqueado-res de hemicanales naturales se comercializarán, mientras que los sintéticos se usarán en estudios pre-clínicos conducentes a su comercialización en eta�pas posteriores. Las soluciones propuestas son inno-vadoras ya que establece una cadena de producción para el mejor aprovechamiento de un recurso natu-ral idiosincrásico como el Boldo y explota vías y blancos mole�culares originales para la modulación tera-péutica de la respuesta inflamatoria.
La PUC contribuirá con tres científicos expertos en estudios de la respuesta inflamatoria, y sus respecti�vos laboratorios con su equipamiento actual, alumnos del programa de Doctorado en Ciencias Biológicas y post doctorantes. También se incluye la participación como investigador un médico clínico con doctora-do en ciencias médicas quien desarrollará su investigación en los laboratorios de los investigadores PUC o es sus futuras dependencias en alguna institución chilena que lo contrate. La empresa H�rting contribui-rá con personal, dependencias y equipos existentes en su labo�ratorio de Desarrollo, donde se aislarán y modificarán alcaloides del boldo produciendo compuestos a nivel farmacopea. Al efecto, la em�presa con-tratará a una joven profesional, Químico Industrial, con experiencia en la extracción y purificación de di-chos alcaloi�des. La empresa H�rting proporcionará los compuestos a la PUC para que realice los estu-dios de carac�terización de potencia y especificidad como bloqueador de hemicanales y eficacia anti-inflamatoria en diversos modelos experimentales in vitro e in vivo. La PUC proporcionará la información pertinente a H�rting para la selección de los compuestos efectivos. H�rting también transferirá al Labora-torio Pasteur los compuestos de interés. El Laboratorio Pasteur contribuirá con su personal y dependen-cias para desarrollar diversas formula�ciones farmacéuticas de uso experimental, como apósitos, ung�en-tos, comprimidos, cápsulas y prepara�ciones inyectables, que serán facilitados a la PUC para su análisis expe�rimental. En la PUC se evaluará la efectividad de estas preparaciones farmacéuticas en mo�delos experimentales con el fin de facilitar la implementación de su uso en humanos. El labora�torio Pasteur realizará estudios de estabilidad en el estante de las distintas formulaciones preparadas, bajo diferentes condi�ciones de almacenaje. Los investigadores de la PUC desarrollarán un método de diagnóstico basa-do en la medición del estado funcional de los hemicanales para detectar la magnitud de un cuadro infla-matorio, método que además será de utilidad en el seguimiento de la eficacia de los tratamientos anti-inflamatorios. El Laboratorio Pasteur comercializará el �kit� de diagnóstico tanto a nivel hospitalario como extra�hospitalario. Los compuestos naturales (nutracéuticos) aislados por la empresa H�rting serán co-merciali�zados por el Laboratorio Pasteur, en las formulaciones recomendadas por los investigadores de la PUC.\\\" |